Le mutazioni della sequenza di DNA comportano modifiche a livello delle proteine da esse codificate. Le proteine svolgono svariate funzioni tra cui enzimi, ovvero catalizzatori biologici delle reazioni biochimiche cellulari. Se la sequenza di amminoacidi di un enzima è modificata, ciò comporta alterazioni a livello cellulare e quindi insorgenza di patologie. Queste malattie sono chiamate enzimopatie e coinvolgono il metabolismo degli amminoacidi. Tra queste patologie ci sono l’albinismo, la fenilchetonuria, l’alcaptonuria, la cistinuria e la malattia di Hartnup.
Pertanto in questo articolo verrà trattato l’albinismo, il fenotipo che questa malattia genera e le varie mutazioni che causano la malattia.
Cos’è l’albinismo?
Il termine “albinismo” deriva dal latino albus e vuol dire bianco. Infatti si tratta di un’anomalia congenita, causata dalla mancanza (totale o parziale) del pigmento melanina. Essa è normalmente presente nella pelle, peli, capelli e iride.
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Tipico fenotipo albinoL’albinismo è dovuta ad una mutazione dell’enzima tirosinasi coinvolto nella sintesi di melanina. L’albinismo ha una trasmissione autosomica recessiva (il gene che codifica per la tirosinasi si trova un cromosoma autosomico). Tuttavia ci sono alcune varianti di albinismo che hanno una trasmissione X-linked recessiva (ovvero il gene mutato è presente sul cromosoma sessuale X). Dunque la mancanza di melanina determina un particolare fenotipo. Infatti i soggetti con albinismo sono caratterizzati da capelli chiari/bianchi e occhi chiari/rossi.
Problematiche associate all’albinismo
I soggetti affetti da albinismo risultano, pertanto, maggiormente sensibili ai raggi solari ultravioletti. Infatti questo comporta:
- accumulo di danni al DNA
- iperossidazione dei lipidi e delle membrane
- rapido invecchiamento delle strutture cellulari
- alta incidenza di tumori della pelle
- danni agli occhi (in modo particolare alla retina).
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Inoltre questi soggetti manifestano difetti delle vie ottiche come il nistagmo e la visione binoculare. Il nistagmo consiste in movimenti rapidi e involontari degli occhi. Invece la visione binoculare è dovuta ad un anomalo percorso delle vie ottiche. Pertanto, questi soggetti non riescono a percepire un’unica immagine e la visione risulta alterata.
Tipologie di albinismo
I geni implicati nell’albinismo sono 11 e sono associati all’enzima tirosinasi. Pertanto è sufficiente la mutazione di uno solo di questi geni per causare l’insorgenza della malattia e l’assenza di melanina. Inoltre esistono diverse forme di albinismo:
- oculo – cutaneo
- oculare.
Albinismo oculo – cutaneo
Questa variante coinvolge diversi geni ed è causata da varie mutazioni. Infatti esistono diverse forme: 1, 1B, 2, 3, 4.
Tipo 1
In questa variante è coinvolto il gene Tyr presente sul braccio lungo del cromosoma 11. Esso codifica per la tirosinasi. Questo è un enzima dipendente dal rame ed è presente, pertanto, nei melanociti e melanosomi. Si tratta, dunque, di una mutazione missenso e l’enzima prodotto è totalmente non funzionante.
Tipo 1B
Questa forma di albinismo è caratterizzata da una mutazione che coinvolge il gene della tirosinasi. L’enzima presenta, tuttavia, una ridotta attività enzimatica. Ciò è dovuto a differenti cause:
- sostituzione di amminoacidi
- ridotta produzione dell’enzima, dovuta ad una minore trascrizione o maturazione dell’RNA messaggero, oppure ad un’alterazione nel sito catalitico della proteina.
Tuttavia ognuna di queste mutazioni può determinare sfumature diverse della malattia. Infatti l’approccio diagnostico maggiormente utilizzato resta l’analisi della sequenza
Tipo 2
In questo caso il locus genico mutato è OCA2, localizzato sul cromosoma 15. Queste gene codifica, tuttavia, per una proteina diversa della tirosin – chinasi. Questa proteina è presente sulla membrana dei melanosoni. Permette, infatti, il mantenimento della struttura cellulare o l’ancoraggio del melanosoma ad una determinata regione. Pertanto la sua mancanza altera la funzionalità dei melanosomi, pur essendo presente l’enzima tirosin – chinasi. A differenza dell’albinismo di tipo 1, caratterizzato da mutazioni missenso, in questo caso le mutazioni sono delezioni di circa 3 kilobasi. Dunque la diagnosi viene effettuata con PCR multiplex o MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), che permettono di valutare la delezione dell’allele.
Tipo 3
Questa tipologia di albinismo è dovuta ad un’alterazione del gene TYRP1, presente sul cromosoma 9. Queste gene codifica per una proteina che ha attività di catalasi, collegata alla tirosin chinasi. Pertanto si tratta di una forma molto rara di albinismo e sono state identificate poche mutazioni missenso.
Tipo 4
Questa forma di albinismo è causata da un gene chiamato SLA45A2. Esso è localizzato sul cromosoma 5 e codifica per una proteina che svolge la funzione di trasportatore. Questa proteina è costituita da 12 domini transmembrana e 530 amminoacidi. Infatti essa è coinvolta nel trasporto di molecole all’esterno dei melanosomi. Questa forma di albinismo è causata da sostituzioni di basi; pertanto la diagnosi si basa sulla ricerca di tali mutazioni.
Le sostituzioni di basi identificate sono: guanina in adenina nel codone 469 e guanina in timina nel codone 563. Entrambe queste mutazioni causano la sostituzione di glicina in valina nella sequenza primaria della proteina.
Albinismo oculare
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Trasmissione X-linked recessiva dell’albinismo
Si tratta di una forma di albinismo dovuta ad una mutazione X-linked recessiva. Si manifesta infatti nei maschi emizigoti e nelle femmine omozigoti. Il gene coinvolto si chiama OA1 ed è localizzato sul braccio corto del cromosoma X. Questo gene codifica per la proteina GPR143. Si tratta, infatti, di una glicoproteina integrale presente sulla membrana del melanosoma. Questa proteina è, dunque, coinvolta nella biogenesi e nel trasporto dei melanosomi. Questo gene è espresso esclusivamente nella retina, nelle cellule pigmentate dell’iride e nei melanosomi della pelle. Tuttavia, quando il gene è mutato, il nuovo funzionamento della proteina si manifesta solo a livello della retina e dell’iride.
Le mutazioni a carico di questo gene sono:
- puntiformi
- delezioni di uno o più esoni
Nel primo caso la diagnosi consiste nel sequenziamento degli esoni, ricercando quelli che hanno la sequenza alterata. Nel secondo caso, invece, la diagnosi viene fatta eseguendo una PCR multiplex e valutando quali sono le regioni in cui sono presenti le delezioni.
Le mutazioni puntiformi sono state ritrovate nel 90% dei maschi, mentre le delezioni sono presenti solo nel 10% dei soggetti. Invece nelle donne eterozigoti 50% sono mutazioni puntiformi, mentre l’altro 50% sono delezioni.
Albinismo: eventuali cure e terapie
Essendo una malattia genetica, attualmente non ci sono terapie risolutive. Tuttavia la diagnosi precoce di albinismo consente di intervenire con strumenti giusti ed aiutare i soggetti affetti a fare una vita quanto più normale possibile. Infatti ci sono terapie ortottiche che correggono il difetto visivo del nistagmo. Tuttavia non ci sono terapie risolutive per la pigmentazione della pelle, dei capelli e degli occhi. I soggetti affetti da albinismo possono stare all’aria aperta e in spiaggia, ma devono prendere delle precauzioni, come l’uso di creme solari a copertura totale.
Roberta Miele
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